腓骨肌萎縮癥(CMT)是一組臨床上常見的周圍神經遺傳病，發(fā)病率約為1/2500。根據(jù)致病基因的不同， CMT可分為幾十種不同的亞型。就CMT患者總數(shù)而言，在全國范圍內是一個非常龐大的數(shù)字，然而具體到某些亞型的患者數(shù)量卻非常稀少，因此CMT被收錄到國家《第一批罕見病名錄》。長久以來令人困惑的是，這幾十種CMT致病蛋白在細胞中的定位和生理功能各異，似乎沒有任何明顯的共性，然而這些突變蛋白卻會導致CMT患者表現(xiàn)出非常相似的臨床癥狀。這個被稱之為“疾病遺傳異質性”的謎團長期以來一直困擾著廣大神經科學家和臨床工作者。

　　有沒有可能不同的致病蛋白最后通過一個“殊途同歸”的共同機制引發(fā)相似癥狀？

　　2月3日，浙江大學醫(yī)學院腦科學與腦醫(yī)學學院白戈課題組聯(lián)合中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心李勁松院士課題組在《Cell》雜志以封面文章在線發(fā)表了研究論文。該研究揭示了應激顆粒異常是介導不同亞型腓骨肌萎縮癥的共同致病機制，為針對多亞型腓骨肌萎縮癥廣譜治療藥物的開發(fā)提供了重要理論基礎，也為其他疾病遺傳異質性的機制研究提供了新的思路。

　　研究發(fā)現(xiàn)，雖然在正常生理狀態(tài)下不同腓骨肌萎縮癥致病蛋白在細胞中的定位各異，但在應激狀態(tài)下這些腓骨肌萎縮癥致病蛋白會表現(xiàn)出相同的細胞定位，進入應激顆粒中并與其核心蛋白G3BP發(fā)生異�；プ鳎�引起應激顆粒異常，使得周圍神經應對環(huán)境不良刺激的能力下降，從而導致周圍神經病的發(fā)生。

　　在過去幾十年的研究中，領域內逐漸形成了一個共識：大多數(shù)神經系統(tǒng)疾病的發(fā)生都是遺傳因子和環(huán)境應激因子共同作用的結果。

　　在應激狀態(tài)下，應激顆粒的形成可以避免蛋白的錯誤翻譯，有效地組織利用細胞中各種信號分子和能量資源，使細胞更好地應對環(huán)境中的不良刺激，提高細胞存活率。當環(huán)境壓力解除后，細胞內的應激顆粒發(fā)生解聚，翻譯復合物和各種信號分子迅速恢復功能，幫助細胞恢復正常運轉。

　　在此項研究中，崔琴琴等研究人員首先以導致腓骨肌萎縮癥2D亞型的甘氨酰tRNA合成酶突變蛋白為切入點展開研究。當運動神經元面臨不良環(huán)境刺激時，原本定位在細胞質中的甘氨酰tRNA合成酶突變蛋白會進入新形成的應激顆粒中，并與應激顆粒中的核心蛋白G3BP發(fā)生異常相互作用。

　　研究人員通過活細胞熒光成像、鄰近標記、定量蛋白質譜、STORM超分辨成像等技術發(fā)現(xiàn)，甘氨酰tRNA合成酶突變蛋白與G3BP的異常相互作用不會影響應激顆粒組裝-解聚的動態(tài)變化，卻會顯著干擾以G3BP為核心的應激顆粒蛋白網絡，導致大量非應激顆粒組分異常滯留在應激顆粒中，從而擾亂了細胞正常的應激反應，導致運動神經元抵御外界不良環(huán)境刺激的能力明顯下降，更易發(fā)生軸突退變。

　　研究人員還進一步鑒定出了甘氨酰tRNA合成酶突變蛋白與G3BP的結合位點位于其“內在無序區(qū)”，通過破壞兩者的異常結合，能夠消除甘氨酰tRNA合成酶突變蛋白對應激顆粒的干擾，改善運動神經元抵抗不良環(huán)境刺激的能力，有效緩解腓骨肌萎縮癥2D小鼠模型的疾病癥狀。

　　最后，研究人員還發(fā)現(xiàn)這個機制可以進一步擴展到其他腓骨肌萎縮癥2亞型。通過對20幾種不同類型腓骨肌萎縮癥2致病蛋白進行測試，研究人員發(fā)現(xiàn)這些原本定位在細胞內不同部位的蛋白質，在應激條件下大部分都可以進入應激顆粒并且與G3BP發(fā)生異常相互作用，引起應激顆粒異常，導致運動神經元應對環(huán)境不良刺激的能力下降。這些發(fā)現(xiàn)表明應激顆粒異常很可能是介導不同亞型腓骨肌萎縮癥的共性致病機制。